Разработка лекарственных форм

Разработка лекарственных форм

Общий технический документ (Common Technical Document – CTD), принятый в ЕС, США и Японии, устанавливает структуру представления в регистрационном досье данных о фармацевтической разработке. В СТD приведены ссылки на специальные руководствa в соответствии с которыми следует проводить исследования по фармацевтической разработке ЛС и которые составляют методическую основу организации этих исследований и представления информации в регистрационном досье.

Раздел регистрационного досье «Фармацевтическая разработка» должен содержать информацию об исследованиях по разработке готового ЛС, которое убедительно продемонстрирует, что выбранная лекарственная форма, предлагаемый состав и технология производство препарата соответствуют цели, указанной в заявке.

Фармацевтическую разработку оформляют как обязательный раздел регистрационного досье. Директива 2001/09/ЕС Европейского парламента и ЕС Регистрационное досье – часть 2 химическая, фармацевтическая и биологическая документация, раздел 2А,п.4 СТD – модуль 3 Качество, раздел 3.2.Р.2

Разработка новых препаратов включает в себя ряд последовательных этапов.

Первый этап направлен на поиск перспективных соединений, возможно, обла­дающих лечебным действием.

Второй этап – это доклиническое изучение биологической ак­тивности обозначенных к дальнейшему исследованию веществ. Доклиническое изучение вещества разделяется на фармакологическое и токсикологическое.

Цель фармакологических исследований – определение не только терапевтической эффективности препарата и его влияния на системы организма, но и возможных побочных реакций, связанных с фармакологической активностью.

При токсикологических исследованиях устанавливают характер и возможные повреждающие воздействия на организм экспериментальных животных. Выделяют три этапа токсикологических исследований: 1) изучение токсичности препарата при однократном введении; 2) определение хронической токсичности вещества при повторном введении на протяжении 1 года и больше; 3) установление специфического влияния соединения (онкогенность, мутагенность, воздействие на плод и др.).

Третий этап – клинические испытания нового лекарственного вещества. Проводится оценку терапевтической или профилактической эффективности, переносимости, установление доз и схем применения препарата, а также сравнительных характеристик с другими лекарственными средствами. В процессе клинических испытаний выделяют четыре фазы.

В фазе I устанавливают переносимость и терапевтическое действие исследуемого препара­та на ограниченном числе больных (5-10 чел.), а также и на здоровых добровольцах.

В фазу II клинические испытания проводят как на группе больных (100-200 чел.), так и на контрольной группе. Для получения достоверных данных применяют «двойной слепой» метод, когда ни больной, ни врач, а только руководитель ис­пытания знает, какой используется препарат. Эффективность и переносимость нового фармакологического препарата сравнивают с таковыми плацебо или препаратом аналогичного действия.

Фаза IV исследований изучает действие лекарственного средства на практике в разнообразных ситуациях, при этом особое внимание обращается на сбор и анализ данных о побочном действии исследуемых лекарственных препаратов.

Для более эффективного использования бюджетных средств, выделяемых на здравоохранение, в настоящее время необходимо реформирование ценовой политики, что приведет к более широкому применению недорогих воспроизведенных ЛС (генериков).

Рост рынка генериков в Европе, безусловно, оказывает влияние на развитие европейской фармацевтической индустрии. Замещение оригинальных ЛС аналогами стало популярной мерой правительств многих стран по сокращению затрат на лекарственное обеспечение.

Генерик (в переводе с английского – калька, родовой или клан) соответс­твует генеалогическому происхождению этих препаратов от родоначальника. Они производятся по аналогичной или такой же технологии, из того же исходного сырья, но чаще всего выпускаются под названием действующего химического вещества. Как правило, это точные химические копии оригинальных ЛС как по своему составу и технологии изготовления, так и по компонентам, нередко поступающим от одного и того же производителя. Генерики должны иметь такое же качество, обладать таким же лечебным эффектом, но их стоимость значительно ниже, поскольку при этом исключаются затраты, связанные с научными разработками и использованием торговых марок.

Основное представление о безопасности и эффективности создаваемых оригинальных ЛС разработчики получают входе многофазовой клинической апробации, которая следует за широким доклиническим исследованием нового препарата. При выявлении каких-либо непредвиденных опасных побочных эффектов на любой стадии разработки исследования необходимо прекратить.

Таким образом, эффективность и безопасность ЛС многократно проверяют в ходе разработки и, следовательно, они имеют довольно высокую степень надежности.

Гарантией безопасности воспроизведенного препарата прежде всего является фармацевтическая и биологическая эквивалентность оригинальному ЛС.

Фармацевтическая эквивалентность означает, что сравниваемые препараты содержат равные количества действующего вещества и соответствуют стандар­там GMP. Фармацевтическую эквивалентность оценивают хорошо известными методами количественного и качественного анализа состава препарата. При этом допускаются отличия генерика от оригинального ЛС по цвету, виду лекарственной формы, упаковке.

Биоэквивалентность – идентичность основных фармацевтических па­раметров оригинального и воспроизведенного ЛС. Этот метод основывается на том положении, что препараты являются терапевтически эквивалентными, если они обладают одинаковой биодоступностью и являются при этом фармацевтически эквивалентными, Испытания по биоэквивалентности чаще всего проводят на здоровых добровольцах (в среднем 20 человек), которые поочередно принимают оригинальное и воспроизведенное ЛС. И если основные фармакокинетические параметры не отличаются более чем на 20%, генерик признается биоэквивалентным оригинальному препарату и, следовательно, получает право на жизнь.

Проведение «ограниченных клинических испытаний» взамен биоэквивалентности вряд ли может быть гарантом установления (или неустановления) терапевтической эквивалентности. Эти исследования, как правило, не рандомизированы, носят открытый характер, не контролируются плацебо, что уже ставит под большое сомнение репрезентативность получаемых результатов.

Некоторое время назад в ряде случаев для успешного продвижения было достаточно защитить торговую марку генерика патентом.

В настоящее время очень трудно обеспечить выживаемость продукта, у которого есть только защита торговой марки. Для успешного продвижения необходимо выбрать конкурентное преимущество.

Так, в случае с рецептурными препаратами, продаваемыми в аптеках, новое ЛС требует охвата очень большого количества врачей самых разных специальностей. При этом на принятие решения врачами, выписывающими рецепты, большое влияние оказывают непрофессионалы. Эти обстоятельства приводят к «размытости» и поэтому меньшей эффективности нового оригинального препарата.

Новые ЛС имеют наибольшую силу воздействия в отношении безрецептурных препаратов, продаваемых в аптеках, решение о приобретении которых принимает конечный клиент в основном на основании эмоциональных характеристик оригинального препарата.

В случае с препаратами, которые централизованно закупают за государственные средства, решение принимает довольно узкий круг профессионалов, «этому корпоративный новый оригинальный препарат имеет наибольший вес. Одним из основных критериев в этом случае является экономическая доступ­ность в сочетании с эффективностью ЛС, и с этими характеристиками обычно оказывают отдельные компании, а не отдельные продукты.

Ориентируясь на госпитальные препараты, приобретаемые лечебно-про­филактическими учреждениями, следует учитывать высокий консерватизм и рационализм в принятии решений профессионалами, для которых хорошая репутация компании имеет большое значение. Подобную ситуацию отмечают и в отношении ЛС, приобретаемых в аптеках для продолжения лечения, назначенного в стационаре.

Для фармацевтических компаний важно налаживание контактов с клиентами, чему в немалой степени могут способствовать новые оригинальные препараты, которые не теряют своих позиций на рынке десятилетиями и служат поколениям людей, обогащаясь новым смыслом.

Задачи фармацевтической разработки:

ü Определение оптимального компонентного состава ЛС;

ü Обоснование спецификацией качества действующих и вспомогательных веществ с включением в них показателей качества, которые могут повлиять на эффективность и безопасность готового ЛС;

ü Разработка лекарственной формы;

ü Обоснование выбора и оптимизации технологического процесса;

ü Обоснование показателей качества, которые будут включены в спецификации при выпуске и в течение срока годности готового ЛС;

ü Обоснование выбора метода оценки эффективности и безопасности воспроизводимых ЛС.

Для действующих веществ в ходе фармацевтической разработке должны быть представлены:

· Обоснование выбора действующего вещества (действующих веществ) Выбор действующего вещества (действующих веществ) и его (их) качественные и количественные характеристики должны соответствовать заявленной цели.

· Данные по совместимости действующего вещества со вспомогательными веществами. В случае комбинированных ЛС необходимо рассмотреть совместимость действующих веществ;

· Данные по исследованием физико-химических характеристик действующего вещества, которые являются переменными и критическими и могут стать причиной терапевтической неэквивалентностью ЛС. К таким физико-химическим характеристикам относят:

· Растворимость, свойства кристаллов, проницаемость; полиморфизм; содержание воды; размер частиц;

Для вспомогательных веществ при фармацевтической разработке должны быть представлены:

Читайте также:  Никотин или никатин

— Обоснование выбора вспомогательных вещества, включая их качественные и количественные характеристики, которые могут позволить на функциональные свойства ЛС;

— Обоснование функции каждого вспомогательного вещества в составе ЛС с обоснованием его включение;

— Обоснование необходимости использование антимикробных консервантов и антиоксидантов, а также экспериментальные результаты исследования, подтверждающих оптимальный выбор консервантов и антиоксидантов;

— Данные по совместимости и рациональности совместного использований, вспомогательных веществ;

— Полная информация о составе, функциях и безопасности нового вспомогательного вещества в составе ЛС;

Для лекарственной формы при фармацевтической разработке и материалах регистрационного досье должны быть представлены:

— Резюме по разработке состава и выбору лекарственной формы;

— Различия между каждым составом, использовавшимся при клинических испытаниях, который указан в заявке.

— Данные сравнительных исследований ( например растворение) или сравнительные исследователи ( например биоэквивалентности)

— обоснование необходимости использования избытков ингредиентов при производстве и ЛС;

— физико-химические параметры, которые могут оказывать влияние на функциональные характеристики препарата и к которым в зависимости от состава лекарственной формы могут относиться: рН; растворение; редиспергирование; подготовка к применению; распределение частиц по размерами; агрегация; полиморфизм; реологические свойства;

— экспериментальные данные, подтверждающие эффективность заявляемой лекарственной формы

Исследования по фармацевтической разработке технологического процесса должны содержать :

— обоснование выбора и оптимизации технологического процесса;

— определение критических стадий и критериев приемлемости процесса производство;

— установление требований к валидации;

— информацию о контроле в процессе производства;

— обоснование показателей качества в спецификаций готового ЛС;

— информацию о различиях между процессом производства исследуемого лекарственного средств и технологическим процессом заявленного препарата с указаниями, как эти отличия могут повлиять на эффективность безопасность и качество.

Результаты исследований по фармацевтической разработке должны убедительно гарантировать высокую степень вероятности того, что каждая единица каждой серии ЛС, производимого как для исследований, так и в условиях серийного промышленного производства, будет иметь качество, соответствующее его предполагаемому применению.

На основании результатов исследований по фармацевтической разработке производитель принимает решение о разработке спецификаций и утверждений поставщиков действующих и вспомогательных веществ, производственной рецептуре, технологическом процессе, спецификации готового ЛС, сроках и условиях хранения готового ЛС.

Фармацевтическая разработка представляет обоснование для выбора метода оценки эффективности и безопасности ЛС.

Основная:

  1. Промышленная технология лекарств в 2-х томах под ред. Проф. В.И. Чуешова. — Харьков: Издательство НФАУ. МТК-Книга. 2012.
  2. Shayne cox Gad. Pharmaceutical manufacturing handbook. Regulations and Quality.Производство лекарственных средств. Контроль качества и регулирование. Willey-interscience publication. 2013. — 959 с.

Дополнительная:

  1. Кодекс Республики Казахстано здоровье народа и системе здравоохранения изменениями и дополнениями по состоянию на 19.05.2015 г.)
  2. Береговых В.В., Мешковский А.П.. Нормирование фармацевтического производства. М.: ИИА Ремедиум, 2001. -527 с.
  3. И.Г. Левашова, А.Н. Мурашко, Ю.В. Пожпружников. Надлежащие практики в фармации. — Киев: Морион. 2006. — 253 с.
  4. Государственная фармакопея Республики Казахстан. Т. 1. – Алматы: Изд. дом «Жибек жолы», 2008. –592 с.
  5. Государственная фармакопея Республики Казахстан. Т. 2. – Алматы: Изд. дом «Жибек жолы», 2009. – 804 с.
  6. Государственная фармакопея Республики Казахстан. Т. 3. – Алматы: Изд. дом «Жибек жолы», 2014. – 872 с.
  7. Лоскутова Е.Е. Управление и экономика фармации, фармацевтическая деятельность. Организация и регулирование. – Москва: ACADEMA, 2005.
  8. Багирова В.Л. Управление и экономика фармации. – Москва: Медицина, 2004.
  9. Мнужко З.Н., Н.М. Дихтярева. Менеджмент и маркетинг в фармации. – Харьков: НФаУ «Золотые страницы», часть 1 и 2.
  10. Закон Республики Казахстан от 16 мая 2014 года № 202-V ЗРК «О разрешениях и уведомлениях»
  11. Приказ Министра здравоохранения Республики Казахстан от 19 ноября 2009 года № 742 «Об утверждении Правил проведения инспектирования в сфере обращения лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники (с изменениями на 27 мая 2015 года).
  12. Приказ Министра здравоохранения Республики Казахстан от 18 ноября 2009 года № 735 «Об утверждении Правил государственной регистрации, перерегистрации и внесения изменений в регистрационное досье лекарственного средства, изделий медицинского назначения и медицинской техники» (с изменениями на 26 июня 2015)
  13. Приказ Министра здравоохранения Республики Казахстан от 18 ноября 2009 года № 736 «Об утверждении Правил проведения экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники» (с изменениями на 26 июня 2015)
  14. Приказ Министра здравоохранения Республики Казахстан от 19 ноября 2009 года № 754 «Правила составления, согласования и экспертизы нормативно-технического документа по контролю за качеством и безопасностью лекарственных средств»
  15. Приказ Министра здравоохранения и социального развития Республики Казахстан от 16 апреля 2015 года № 227. Об утверждении Правил маркировки лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники
  16. Приказ Министра здравоохранения и социального развития Республики Казахстан от 29 мая 2015 года № 414. «Об утверждении Правил составления и оформления инструкции по медицинскому применению лекарственных средств и изделий медицинского назначения»
  17. Приказ Министра здравоохранения и социального развития Республики Казахстан от 26 ноября 2014 года № 269 «Об утверждении Правил проведения оценки безопасности и качества лекарственных средств и изделий медицинского назначения, зарегистрированных в Республике Казахстан»
  18. Закон Республики Казахстан от 9 ноября 2004 года N 603 О техническом регулировании (с изменениями на 01.01.2015 г.)
  19. Постановление Правительства Республики Казахстан от 12 октября 2009 года № 1559
    Об утверждении Правил аккредитации в области здравоохранения изменениями по состоянию на 17.04.2014 г.)
  20. Приказ Министра здравоохранения и социального развития Республики Казахстан от 27 мая 2015 года № 392. «Об утверждении надлежащих фармацевтических практик»
  21. Производство лекарственных средств. Надлежащая производственная практика. Основные положения СТ РК 1617-2006.
  22. Надлежащая дистрибьюторская практика. Основные положения СТ РК 1614-2006.
  23. Надлежащая аптечная практика. Основные положения СТ РК 1615-2006.
  24. Приказ Министра здравоохранения и социального развития Республики Казахстан от 27 февраля 2015 года № 105.О некоторых вопросах выдачи разрешения на рекламу №737 от 18.11.2009 г. Об утверждении Правил осуществления рекламы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники
  25. Приказ и.о. Министра здравоохранения Республики Казахстан от 6 ноября 2009 года № 660 Об утверждении Правил проведения аттестации в области здравоохранения
  26. Приказ Министра национальной экономики Республики Казахстан от 19 марта 2015 года № 232. Об утверждении Санитарных правил "Санитарно-эпидемиологические требования к объектам в сфере обращения лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники"
  27. Закон Республики Казахстан от 10 июля 1998 года № 279-I О наркотических средствах, психотропных веществах, прекурсорах и мерах противодействия их незаконному обороту и злоупотреблению ими изменениями и дополнениями по состоянию на 01.01.2015 г.)
  28. Приказ Министра здравоохранения и социального развития Республики Казахстан от 10 марта 2015 года № 127. Об утверждении Правил аккредитации в области здравоохранения
  29. Приказ и.о. Министра здравоохранения Республики Казахстан от 9 октября 2009 года № 515 Об утверждении Правил аттестации специалистов с медицинским образованием для осуществления реализации лекарственных средств, изделий медицинского назначения в отдаленных от районного центра населенных пунктах через аптечные пункты в организациях здравоохранения, оказывающих первичную медико-санитарную, консультативно-диагностическую помощь, и передвижные аптечные пункты, в случае отсутствия специалиста с фармацевтическим образованием (с изменениями и дополнениями от 22.09.2011 г.)
  30. Приказ Министра здравоохранения Республики Казахстан от 24 ноября 2009 года № 774 «Об утверждении Номенклатуры медицинских и фармацевтических специальностей»
  31. Приказ Министра здравоохранения Республики Казахстан от 24 ноября 2009 года № 775 Об утверждении Номенклатуры должностей работников здравоохранения изменениями по состоянию на 19.03.2014 г.)
  32. Программа развития фармацевтической промышленности Республики Казахстан на 2010-2014 годы. Астана, 2010.
  33. Стратегический план Министерства здравоохранения Республики Казахстан на 2010-2014 годы. Утвержден постановлением Правительства Республики Казахстан от 10 февраля 2010 года № 81.

КОНТРОЛЬ ПО ТЕСТАМ

1. Лекарственный препарат, соответствующий оригинальному препарату по составу активных веществ, лекарственной форме и поступивший в обращение после истечения срока действия охранных документов на оригинальный препарат, либо по лицензионному соглашению, это:

Читайте также:  Часы с пройденным расстоянием

А. генерик (воспроизведенный лекарственный препарат)

D. биологически активная добавка

E. биологически активное вещество

2. Документ, устанавливающий структуру представления в регистрационном досье данных о фармацевтической разработке:

Как известно, существует большое количество различных лекарственных форм препаратов. Причем одному веществу может придаваться разные варианты лекарственных форм для какого-либо пути введения, с учетом имеющихся целей и наличия конкретной патологии.

Сфера применения различных лекарственных форм

Существует четыре группы лекарственных форм (классификация по агрегатному состоянию):

  • твердые;
  • мягкие;
  • жидкие;
  • газообразные.

Разработка лекарственных форм для каждого препарата производится с учетом физико-химических свойств действующего вещества и заболевания, для лечения которого будет предназначено лекарственное средство. Так, например, мягкие лекарственные формы, как правило, используются местно для нанесения на кожу и слизистые оболочки. Преимуществом является отсутствие системного действия, а значит и меньшее число побочных эффектов.

Разработка таблеток, разработка капсул и прочих твердых лекарственных форм происходит для препаратов, применяемых для лечения заболеваний внутренних органов. Каждое лекарство имеет тропность к определенным тканям, органам и системам: одни вещества больше накапливаются в мочевыводящей системе, другие – в сердечно-сосудистой системе и т.д. Эти свойства задаются препаратам искусственно еще на этапе разработки лекарственной формы, целью чего является повышение биодоступности и терапевтической эффективности.

Для лечения патологий дыхательной системы разработка таблеток и разработка капсул сегодня является менее предпочтительной. Оптимальным является использование газообразных лекарственных форм для повышения биодоступности средства и уменьшения системных действий. Хотя в некоторых случаях применяются и другие пути введения, поэтому постоянно происходит наработка опытных партий таблеток и прочих лекарственных форм.

После определения оптимальной лекарственной формы и выбора состава вспомогательных веществ для лекарственной формы происходит наработка опытных партий таблеток и других лекарственных форм, чтобы использовать их в дальнейших исследованиях.

Разработка готовых лекарственных средств

  • разработка состава и технологии новых лекарственных форм (синтетических лекарственных веществ и природных биологически активных соединений) и их биофармацевтическая оценка;
  • применение теста «Растворение» для различных лекарственных форм: пролонгированного действия, липофильных препаратов в мягких желатиновых капсулах, трансдермальных системах переноса, жевательных таблеток, таблеток для рассасывания;
  • доклинические исследования фармакокинетики лекарственных средств;
  • проведение аналитической части изучения биоэквивалентности.

Создание новых лекарственных форм включает в себя разработку:

  • Твердых лекарственных форм (таблетки, гранулы, микрогранулы, спансулы, сухие экстракты, лиофилизированные экстракты, пеллеты);
  • Мягких лекарственных форм (мази, кремы, гели, олеогели, препараты в мягких желатиновых капсулах);
  • Жидких лекарственных форм (настойки, экстракты, эликсиры, растворы, суспензии, эмульсии, микроэмульсии, масляные экстракты);
  • Модифицированных лекарственных форм;
  • Создание лекарственных форм с улучшенной биодоступностью путем получения наносистем (наноэмульсии, твердые нанодисперсные системы доставки), липосомы, пеллеты, микрокапсулы;
  • Создание лекарственных форм с контролируемым высвобождением.

При выполнении работ проводится:

  • выбор оптимального состава лекарственной формы;
  • биофармацевтическая оценка лекарственных форм и веществ in vitro: тесты «Drug release», «растворение» с использованием методов «вращающаяся корзинка», «вращающаяся лопасть», «лопасть над диском», диализная ячейка и др.;
  • моделирование систем in vitro: моделирование трансдермального перорального, применения, моделирование условий ЖКТ для оценки лекарственных средств с контролируемым высвобождением, подбор сред растворения, применение оригинальной двухфазной системы для оценки высвобождения из мягких желатиновых капсул с липидной матрицей и липофильных, нерастворимых в воде субстанций;
  • разработка или адаптация метода количественного определения концентрации лекарственного вещества в среде растворения;
  • валидация аналитического метода согласно требованиям Государственного стандарта Российской Федерации и USP;
  • изучение фармакокинетики лекарственного вещества in vivo в новой лекарственной форме на этапе разработки препарата;
  • определение корреляции между тестами in vitro и in vivo для липофильных, плохорастворимых субстанций и лекарственных форм на их основе;
  • обоснование показателей качества готового лекарственного средства, разработка и валидация методов контроля лекарственной формы;
  • изучение стабильности разработанной лекарственной формы в естественных условиях и методом «ускоренного старения»;
  • создание комплекта документации (спецификация, технологическая инструкция, лабораторный регламент) на готовый лекарственный препарат;
  • оформление научного отчета в соответствии с действующей нормативной документацией.

Доклинические исследования фармакокинетики лекарственных средств включают:

  • Разработка дизайна и плана исследования;
  • Проведение экспериментов на лабораторных животных (мыши, крысы, кролики, морские свинки);
  • Разработка процедур подготовки испытания биоматериала и количественного определения действующего вещества и/или метаболитов в плазме/моче/органах и тканях;
  • Валидация аналитического метода согласно требованиям Государственного стандарта Российской Федерации и USP;
  • Оценка фармакокинетических параметров при однократном и/или многократном введении, статистическая обработка полученных данных;
  • Оформление научного отчета в соответствии с действующей нормативной документацией.

Проведение аналитической части биоэквивалентности включает:

  • Разработка процедур подготовки испытания биоматериала и количественного определения действующего вещества и/или метаболитов в плазме/моче/органах и тканях;
  • Валидация аналитического метода согласно требованиям Государственного стандарта Российской Федерации и USP;
  • Расчет фармакокинетических параметров и их статистическая оценка;
  • Оформление научного отчета в соответствии с действующей нормативной документацией.

В роли докладчика выступила Наталья Рудая , советник генерального директора по развитию перспективного продуктового портфеля ЧАО «Фармацевтическая фирма «Дарница». По ее словам, при разработке лекарственного средства фармкомпания должна учитывать ряд ключевых моментов. Она отметила, что целью фармацевтической разработки является не только создание качественного препарата, но и организация качественного производственного процесса, который бы обеспечил его воспроизводимость. Разработке спецификации такого препарата, его активных фармакологических ингредиентов (АФИ) и вспомогательных веществ, способствует информация, полученная в ходе R&D-разработок. Одновременно она служит базой для проведения анализа рисков, связанных с производством лекарственного средства.

Изменения в составе лекарственных средств и технологическом процессе, проведенные во время разработки, а также результаты экспериментов, позволяют установить интервал допустимых значений параметров процесса и составляющих рецептуры, соблюдение которых гарантирует качество. При этом действия и операции, выполняемые в таких пределах, не следует считать изменением технологического процесса и состава препарата. Выход же за интервал допустимых значений считается изменением технологического процесса и состава лекарственного средства и, как правило, требует внесения изменений в регистрационные документы.

В целом разработка новых препаратов является очень длительным и дорогостоящим процессом: в США и странах ЕС разработка 1 лекарственного средства в среднем занимает около 12 лет, а затраты составляют приблизительно 900 млн дол. США. При этом доходы от продаж только 3 из 10 новых препаратов покроют издержки на их разработку.

Новые лекарственные средства

Разработка новых препаратов включает несколько этапов. На 1-м этапе — фундаментальные исследования — происходит поиск цели, скрининг и химическая оптимизация молекулы. В процессе поиска цели определяется группа заболеваний, интересующая разработчика лекарственных средств, производится идентификация свойственной организму молекулы, которая играет важную роль в развитии патологии: если она оказывает негативное влияние — следует подавить ее функцию, если позитивное — то можно, поддержав ее функцию, добиться необходимого эффекта. Обычно такими молекулами являются рецепторы, ферменты и другие вещества белкового происхождения.

В процессе скрининга тестируются и отбираются молекулы, относительно которых предполагается возможность влияния на развитие заболевания. В настоящее время речь идет о так называемом высокопродуктивном скрининге (High Throughput Screening) — автоматизированной системе для выявления лигандов для рецепторов и ферментов. Современные системы позволяют тестировать до 20 тыс. молекул в день. При химической оптимизации происходит манипулирование различными химическими группами в молекуле или биотехнологических продуктах для получения более полного сродства между молекулой и рецептором. При этом очень часто используется компьютерное моделирование. Затем преобразованные молекулы опять подвергаются скринингу, проводятся исследования, которые позволяют определить зависимость между их физико-химическими свойствами и биологическим действием.

С целью защиты препарата производители оформляют заявки на получение патента. Если раньше украинские компании не уделяли должного внимания патентной защите, то сегодня на каждом фармацевтическом предприятии есть патентоведы, а защите интеллектуальной собственности и вложенных средств придается огромное значение. Патентом можно защитить молекулу, способ производства, состав и т.д.

На 2-м этапе — доклинические исследования — проводится полный анализ результатов всех скрининговых и физико-химических исследований, принимается решение о пригодности выбранной молекулы стать лекарственным средством. Начинаются полномасштабные доклинические исследования безопасности, способа применения, метаболизма, проводится первоначальная оценка эффективности. Доклинические исследования проводятся на культурах клеток, тканей и лабораторных животных в полном соответствии с требованиями надлежащей лабораторной практики (Good Laboratory Practice).

Читайте также:  Самира мустафаева отзывы

В ходе таких исследований получают данные о фармакологических и токсикологических свойствах, эффективности кандидата в препараты, на основании которых уполномоченный орган выдает разрешение на проведение клинических исследований. После завершения доклинических исследований изучаются их результаты, анализируются состояние рынка, аналитическая информация отделов R&D и возможность увеличения объема производства, повторно оценивается актуальность разрабатываемого препарата. Далее принимается решение о продолжении исследований.

Не следует забывать о том, что вся ответственность за качество лекарственного средства лежит на компании-разработчике. В связи с этим все исследования должны проводится в соответствии со стандартными операционными процедурами. В архиве компании-разработчика должны храниться все первичные данные, полученные в ходе исследований.

Клинические исследования

Этап клинических исследований нового лекарственного средства состоит из 4 фаз. В I фазе проводятся исследования с участием условно здоровых добровольцев с целью определения переносимости и возможности экстраполяции данных, полученных в ходе доклинических исследований. На основании результатов, полученных в ходе этой фазы, делаются выводы относительно терапевтических, фармакологических характеристик и профиля безопасности лекарственного средства. Во II фазе клинические исследования проводятся с участием 100–500 пациентов для оценки терапевтического эффекта от применения кандидата в препараты, определяют максимальную переносимую дозу и начинают наблюдение за побочными реакциями. В III фазе проводятся многоцентровые клинические исследования с участием 3–5 тыс. пациентов. При этом учитываются национальные, этнические, гендерные и возрастные особенности.

Проведение 3 фаз клинических исследований занимает около 6 лет и обходится в половину бюджета нового препарата. В зависимости от результатов клинических исследований принимается решение о выведении препарата на рынок.

Регистрация

После завершения III фазы клинических исследований можно преступать к регистрации лекарственного средства. Для этого собирают и анализируют всю полученную информацию, разрабатывают регистрационное досье в формате, определенном регуляторным органом соответствующей страны. Регистрация нового препарата в зависимости от уровня подготовки материалов и скорости реагирования на замечания эксперта занимает 1–2 года.

После регистрации лекарственного средства начинается IV фаза — постмаркетинговые клинические исследования. В них принимают участие десятки тысяч пациентов. На протяжении всего времени пребывания препарата на рынке проводится фармакологический надзор — текущая оценка соотношения риск/польза от его применения.

С целью обеспечения дополнительной патентной защиты оригинального препарата компании могут использовать режим эксклюзивности — предусматривает эксклюзивное право на использование результатов доклинических и клинических исследований оригинальных лекарственных средств, а также определяет период, в течение которого разработчику соответствующего генерического препарата запрещено использовать эти данные для получения регистрационного свидетельства.

РАЗРАБОТКА ГЕНЕРИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

По сравнению с оригинальным генерический препарат характеризуется аналогичным качественным и количественным составом активного вещества, лекарственной формой, биодоступностью. Его разработка значительно отличается от таковой оригинального лекарственного средства в первую очередь способом отбора кандидатов и масштабами исследований.

Разработка генерических препаратов начинается с поиска цели — оригинального лекарственного средства, генерическая версия которого может расширить номенклатуру препаратов с одинаковой формулой. При этом первичная информация поступает от маркетинговых служб. Кроме того, определяют наличие патентной защиты оригинального лекарственного средства, ее слабые стороны. Большое значение в этом случае имеют 2 фактора защиты интеллектуальной собственности:

  • базовый патент на вещество — может защищать как саму молекулу, так и способ ее получения (синтеза);
  • патент на готовую лекарственную форму — может защищать состав в широких пределах: матрицу в препаратах модифицированного высвобождения, определенное вспомогательное вещество для изменения биодоступности и т.д.

Следует отметить, что разработка, исследование и производство действующего вещества не являются нарушением патента. Нарушением в таком случае считают коммерческое использование такого вещества.

Необходимо также учитывать период эксклюзивности регистрационных данных оригинального препарата.

После нахождения подходящего оригинального лекарственного средства начинается разработка состава и технологии производства генерического препарата. В случае использования другой соли, эфира и т.п. проводятся доклинические исследования в ограниченном объеме. Изучается возможность терапевтической взаимозаменяемости, определяется биоэквивалентность.

По окончании разработки генерических лекарственных средств начинается процесс их регистрации, который занимает 3–12 мес. При этом регистрационное свидетельство будет получено только после истечения периода эксклюзивности оригинального препарата.

Следует также отметить, что появление на рынке низкостоимостных генерических препаратов, вынуждает некоторых крупных производителей оригинальных лекарственных средств сворачивать их дальнейшее производство и концентрировать свое на разработке новых перспективных продуктов.

В целом разработка и регистрация генерического препарата занимают от 2 до 5 лет, потому целесообразно начинать заниматься этим вопросом за 4 года до окончания патентной защиты оригинального лекарственного средства.

Разработка комбинированных препаратов

Комбинированные лекарственные средства — это фиксированные комбинации нескольких действующих веществ. Они занимают промежуточное место между оригинальными и генерическими препаратами. Это объясняется тем, что не возможно достоверно предугадать сочетанное действие фиксированных комбинаций на организм. Цели создания комбинированных лекарственных средств:

  • комбинация действующих веществ, применяемых в одной схеме лечения — эффект «назначено все в 1 таблетке» (комбинированные антигипертензивные препараты);
  • одно действующее вещество усиливает действие другого (например комбинация нестероидных противовоспалительных препаратов с кофеином);
  • одно действующее вещество снижает побочное действие другого (например комбинация диуретиков с донорами калия).

От цели создания комбинированных лекарственных средств зависит длительность, а также стоимость их разработки и регистрации.

Как и при разработке генерических препаратов, в случае использования оригинальных действующих веществ определяют наличие патентной защиты таковых. Использование молекулы, находящейся под патентной защитой, является недопустимым и в случае генерического препарата, и в случае комбинированного. Потом готовится обзор литературных данных по действующим веществам и прогноз их сочетанного действия, составляется фармакологическое обоснование возможности объединения молекул в одной лекарственной форме. При этом объем доклинического изучения меньше, чем в случае оригинальных лекарственных средств. Он зависит от цели создания комбинации и изученности действующих веществ. Например, при комбинации действующих веществ, применяемых в одной схеме лечения, доклинические исследования могут представлять собой сравнительное изучение их острой и хронической токсичности.

Как и при доклинических исследованиях, объем клинических исследований комбинированных препаратов зависит от типа фиксированной комбинации и степени изученности действующих веществ, входящих в нее.

После проведенной фармацевтической разработки определяют физико-химические свойства АФИ, разрабатывают спецификацию.

В регистрационных документах материалы, посвященные действующему веществу, размещаются в разделах «S» и «Фармацевтическая разработка». Информация по действующему веществу подается в регуляторные органы в виде (на выбор):

1. Сертификата соответствия Европейской Фармакопее (Certificates of Suitability to the Monographs of the European Pharmacopoeia — СЕР). Полная копия СЕР, включая все дополнения, предоставляется в модуле «1». СЕР должен содержать часть авторизации, заполненную на имя производителя готового лекарственного средства. Помимо этого, указываются общие свойства действующего вещества, доказательства структуры, спецификация производителя АФИ, аналитические методики по дополнительным параметрам спецификации и их валидация, информация о системе упаковки/укупорки (если она не приведена в СЕР).

2. DMF (Drug Master File). В досье на готовый продукт подается открытая часть DMF, которая содержит полную информацию о химической структуре комбинированного препарата, процессе производства и его контроле, доказательстве структуры, примесях, контроле АФИ, стандартных образцах и материалах, используемых при контроле, системе упаковки/укупорки, анализе серий.

3. Раздел «S» составляется заявителем готового лекарственного средства. Заявитель обеспечивает подачу полного досье на действующее вещество такого препарата непосредственно в регуляторный орган.

В регистрационное досье вносится спецификация от производителя АФИ и от производителя готовых лекарственных средств. Спецификация от последнего из них должна быть идентичной для всех производителей АФИ.

Так или иначе, разработка состава и технологии твердых, жидких и мягких лекарственных форм с заданными биофармацевтическими свойствами является длительным и затратным процессом, при котором необходимо учитывать как финансовый и интеллектуальный потенциал компании, так и складывающуюся конъюнктуру рынка.

Ссылка на основную публикацию
Разгрузка на шоколаде
Многие удивляются тому, что в диетологии для быстрого и вкусного похудения предлагается разгрузочный день на шоколаде. Разве столь калорийный и...
Прямые скручивания на пресс
Кранчи, или скручивания на пресс – самое популярное упражнение для тренировки мышц живота. И одно из самых распространенных вообще. Классический...
Пряничные человечки фото
Please complete the security check to access pixabay.com Why do I have to complete a CAPTCHA? Completing the CAPTCHA proves...
Разгрузочные дни для мужчин
Несоблюдение режима питания может привести к нарушению баланса микрофлоры кишечника. Неправильное питание способствует нарушению баланса микрофлоры кишечника. Детокс-диета позволяет не...
Adblock detector