Толерантность в фармакологии

Толерантность в фармакологии

Толерантность происходит от латинского tolerantia – терпение, и, как следствие, означает терпимость. В чём же отличие этих двух слов? В словаре Брокгауза и Ефрона исследуемое нами слово объясняется как веротерпимость. Вообще же говоря, толерантность – терпимость не только к вере, но вообще ко всему, что касается поведения другого человека. Можно быть толерантным к чужому образу жизни, поведению, обычаям, чувствам, мнениям, идеям, верованиям. На принципе толерантности зиждутся практически все мировые религии: буддизм, конфуцианство, индуизм, иудаизм, христианство и даже ислам, проповедующий: «Никто из вас не станет верующим, пока не полюбит своего брата, как себя самого».

Толерантность в медицине – иммунологическое состояние организма, при котором он не способен синтезировать антитела в ответ на введение определённого антигена при сохране нии иммунной реактивности к другим антигенам.

И, наконец, существует экологическая толерантность, или пластичность, – способность организмов выносить отклонения факторов среды от оптимальных для них. Например, по законам природы, человек не может выжить при температуре воздуха -40°С, однако мы на собственном опыте видим, что этот закон легко почти безнаказанно обойти, если не считать некоторое число обмороженных носов и ушей.

Толерантность иммунологическая

Это утрата или ослабление способности организма к иммунному ответу на данный антиген в результате предшествующего контакта с тем же антигеном. Была открыта в 1949–1953 гг. австралийскими учеными Бернетом и Феннером (F.М. Burnet, F.J. Fenner) и английскими исследователями Биллингхемом, Брентом иМедаваром (R.Е. Billingham, L. Brent, P.В. Medawar). За это открытие Бернету и Медавару в 1960 г. былаприсуждена Нобелевская премия.

При Т. и., в отличие от иммунодефицитных состояний, сохраняется способность к иммунным реакциям на другие антигены, а также способность к иным, не иммунным реакциям на данный антиген (например, чувствительность к токсическому действию некоторых антигенов) Т. и. может быть неполной, или расщепленной. Последним термином обозначают неспособность развития одной из форм иммунного ответа на данный антиген (чаще всего гиперчувствительности замедленного типа или формирования цитотоксических лимфоцитов) при сохранении других иммунных реакций (например, продукции антител).

Наиболее благоприятен для формирования Т. и. эмбриональный период, во время которого возникает толерантность к ряду аутоантигенов и к иным антигенам, проникающим в плод в первые два триместра беременности. Но при определенных условиях Т. и. может возникнуть и во взрослом организме. Этому процессу благоприятствуют неспецифические иммунодепрессивные воздействия (например, общее ионизирующее облучение, некоторые цитостатики, применяемые при пересадке органов и в онкологической практике), а также некоторые особенности самих антигенов и способов их введения. К таким особенностям относятся устойчивость антигена к разрушению ферментами и отсутствие адъювантных примесей, неспецифически активирующих иммунную систему. Внутривенное или интраперитонеальное введение антигена более благоприятно для возникновения Т. и., чем подкожная или внутримышечная иммунизация.

Т. и. может быть устранена различными способами: введением иммунных лимфоцитов, иммунизацией перекрестно реагирующими антигенами, неспецифической стимуляцией иммунной системы и др.

При формировании Т. и. временно или постоянно инактивируются лимфоциты, способные реагировать на данный антиген. Инактивация осуществляется либо непосредственно антигеном, либо другими лимфоцитами (Т-супрессорами, антиидиотипическими клетками) и их продуктами. Поскольку общий пуллимфоцитов в организме непрерывно обновляется, то Т. и. нуждается в постоянном поддержании антигеном. Наиболее подвержены инактивации Т-лимфоциты. В вилочковой железе уничтожаются незрелые Т-лимфоциты, имеющие рецепторы ко многим аутоантигенам и к другим антигенам, проникающим в этоторган. В костном мозге, селезенке и лимфатических узлах при возникновении Т. и. Т- и В-лимфоциты обычно не погибают, но временно или постоянно теряют способность реагировать на данный антиген.

Читайте также:  Как можно накачаться за 3 месяца

Проблемы формирования, поддержания или, наоборот, прекращения Т. и. возникают во многих областях практической медицины. В трансплантологии, аллергологии, клинике аутоиммунных заболеваний одной из важных задач является формирование Т. и. к соответствующим трансплантационным антигенам, аллергенами аутоантигенам (см. Аутоиммунные болезни, Иммунопатология, Трансплантация органов и тканей). Помимо различного рода неспецифических иммунодепрессивных воздействий с этой целью используют особые методы предобработки чужеродных трансплантатов, а также высокотолерогенные препараты некоторых аллергенов.

Перед онкологами стоит противоположная задача – устранить часто возникающую расщепленную Т. и. копухолевым антигенам. Эту задачу пытаются решить с помощью различных иммунокорригирующих средств, введения иммунных лимфоцитов, иммунизации модифицированными опухолевыми клетками и Т.п. (см. Опухоли).

Т. и. к антигенам возбудителя может возникнуть при некоторых вертикально передающихся вирусныхинфекциях (лимфоцитарный хориоменингит, вирусный гепатит В и др.), при некоторых формах туберкулеза, лепры и других хронических инфекциях. Эта толерантность обычно носит расщепленный характер и часто сопровождается неспецифической иммунодепрессией. Ее роль в инфекционной патологии неоднозначна: с одной стороны, она устраняет или облегчает иммунопатологический компонент инфекционного процесса, а с другой – ослабляет защитные силы организма и способствует длительному вирусоносительству. Поэтому суммарная оценка роли Т. и. в инфекционном процессе зависит от патогенеза последнего: обусловлен ли он непосредственным воздействием инфекционных агентов на чувствительные к ним ткани либо опосредован иммунопатологическими механизмами.

Толерантность в фармакологии

Означает снижение реакции на повторное введение лекарств, наркотиков или психоактивных веществ; привыкание организма, ввиду чего требуется всё большая и большая доза для достижения присущего веществу эффекта.

Также различают обратную толерантность – особое состояние, при котором требуется меньшая доза для достижения заданного эффекта, и кросстолерантность – когда приём одного вещества повышает толерантность к приёму других веществ (как правило из той же группы или класса).

Чем выше толерантность употребляющего к веществу, тем большие дозы ему необходимы для получения ожидаемого эффекта. Обычно толерантность вырабатывается при приёме вещества, а после прекращения приёма со временем снижается. Быстро формируется толерантность к кофеину и опиатам. Чем чаще и чем в больших дозах вещество употребляется – тем быстрее растёт толерантность.

Своеобразный тип толерантности вызывают классические психоделики (ЛСД, псилоцибин, мескалин) – при приёме одного из этих веществ толерантность возрастает очень быстро, буквально через несколько часов после начала действия, но полностью спадает приблизительно за неделю. Более того, для психоделиков характерна кросстолерантность; к примеру, приём псилоцибина на следующий день после приёма ЛСД, в зависимости от индивидуальной восприимчивости и количества вещества, либо вообще не даст никакого эффекта, либо эффект будет значительно снижен и непродолжителен. Кросстолерантность психоделиков также полностью исчезает приблизительно за одну неделю.

Отмечают, что к некоторым веществам, например, у сальвинорина, природного диссоциатива, содержащегося в мексиканском шалфее Salvia divinorum, может отмечаться обратная толерантность, означающая, что при длительном употреблении для достижения одного и того же эффекта требуется меньшее количество вещества.

Тахифилаксией называют быстрое (буквально после первого использования) развитие толерантности к приёму лекарственного вещества.

Видео

Злоупотребление психоактивными средствами и лекарственная зависимость — чрезвычайно сложные состояния, формирующиеся под воздействием множества перечисленных выше факторов. Однако имеются некоторые фармакологические явления, связанные с длительным приемом лекарственных средств и не зависящие от социальных и психологических факторов. К ним относятся прежде всего изменения реакции организма на препарат при повторном его введении. Самое частое из таких изменений — это толерантность, заключающаяся в ослаблении реакции на препарат при многократном введении. На рис. 24.1 представлена типичная кривая доза-эффект: по мере увеличения дозы лекарственного средства его эффекты также усиливаются. При многократном введении препарата кривая смещается вправо (развивается толерантность). В этом случае достичь того же эффекта можно лишь введением более высокой дозы. Например, диазепам обычно оказывает успокаивающий эффект в дозе 5—10 мг. Однако при злоупотреблении этим препаратом с целью получения эйфории развивается толерантность и доза возрастает до сотен миллиграммов (описаны случаи, когда доза диазепама превышала 1000 мг/сут). Из табл. 24.3 видно, что различают несколько форм толерантности, каждая из которых, по-видимому, обусловлена особыми механизмами.

Читайте также:  Qnt bcaa powder 8500 отзывы

К некоторым эффектам психоактивных средств толерантность развивается быстрее, чем к другим. Например, к вызванной опиоидами (героином и др.) эйфории толерантность развивается быстро, в связи с чем для достижения «кайфа» наркоманы постоянно увеличивают дозу. Толерантность же к желудочно-кишечным эффектам опиоидов развивается медленнее. Несоответствие между скоростью формирования толерантности к эйфории и к влияниям на жизненно важные функции (дыхание и кровообращение) может привести к опасным для жизни последствиям.

Врожденная толерантность (см. выше, «Физиологические и психологические факторы») проявляется уже при первом употреблении препарата.

Приобретенную толерантность разделяют на фармакокинетическую, фармакодинамическую и психическую. К. последней относится поведенческая толерантность, которая, в свою очередь, может быть условнорефлекторной.

При фармакокинетической (метаболической) толерантности повторное использование вещества приводит к таким изменениям распределения или метаболизма, при которых его концентрация в крови (и, следовательно, в органах-мишенях) снижается. Самый распространенный механизм фармакокинетической толерантности — ускорение метаболизма препарата. Например, барбитураты индуцируют микросомальные ферменты печени, что ускоряет их элиминацию (а также элиминацию многих других препаратов, также метаболизируемых мик-росомальными ферментами печени). В результате сывороточная концентрация этих препаратов снижается, а эффект ослабевает.

Фармакодинамическая толерантность развивается вследствие адаптационных изменений в самой системе, на которую действует вещество. В результате реакция на данное вещество в данной концентрации ослабевает. Примером может служить уменьшение плотности рецепторов и эффективности сопряжения рецепторов с системами внутриклеточной передачей сигнала.

Психическая толерантность — это уменьшение некоторых эффектов препарата вследствие компенсаторных механизмов, которые вырабатываются в процессе научения. Примером может быть поведенческая толерантность. Она представляет собой выработку навыков, позволяющих сгладить некоторые эффекты легкой или умеренной интоксикации. Так, злоупотребляющие алкоголем могут научиться ходить более или менее прямо даже в состоянии сильного опьянения. Поведенческая толерантность обеспечивается как приобретением двигательных навыков, так и более осторожным поведением, основанным на знании последствий приема данного вещества. При выраженном опьянении поведенческая толерантность преодолевается и нарушения становятся заметными.

Особая форма поведенческой толерантности — условнорефлекторная. Она представляет собой совокупность приспособительных реакций на условнорефлекторные раздражители, сочетающиеся с употреблением психоактивного вещества (вид препарата, его запах или обстоятельства, сопутствующие его приему). Такие вещества часто вызывают сонливость, изменения АД, ЧСС, перистальтики и т. д. В ответ на это в организме развиваются компенсаторные реакции. Если обстоятельства, сопутствующие употреблению психоактивного вещества (запах препарата, вид шприца и т. п.), остаются неизменными, то они приобретают характер сигнальных (условнорефлекторных) раздражителей. В результате компенсаторные реакции развиваются еще до попадания психоактивного вещества в организм. Условнорефлекторная толерантность основана на классическом (павловском) обусловливании. Если же психоактивное вещество принимается в новых, неожиданных обстоятельствах, то толерантность снижается, а эффекты вещества усиливаются (Wik-ler, 1973; Siegel 1976).

Читайте также:  Прыжки через короткую скакалку

Таблица 24.3. Формы толерантности

  • Врожденная (исходная чувствительность или нечувствительность)
  • Приобретенная
  • Фармакокинетическая (метаболическая)
  • Фармакодинамическая
  • Психическая
  • Поведенческая
  • Условнорефлекторная
  • Острая толерантность
  • Сенсибилизация (обратная толерантность)
  • Перекрестная толерантность
  • Острая толерантность развивается при очень частом («запойном») приеме психоактивного вещества. Например, кокаин иногда употребляют несколько раз в час в течение одного или нескольких часов (иногда даже суток). При этом каждая последующая доза кокаина оказывает все более слабое действие. Острая толерантность противоположна сенсибилизации, также возникающей при периодическом приеме препарата.

    Сенсибилизация. Психостимуляторы (например, кокаин или амфетамин) могут вызывать сенсибилизацию, или обратную толерантность. При этом реакция на каждую очередную дозу возрастает. Сенсибилизация характеризуется смещением кривой доза—эффект влево (рис. 24.1). Например, при ежедневном введении кокаина крысам каждая последующая доза вызывает все большее повышение двигательной активности. Отчасти сенсибилизация к кокаину может быть обусловлена формированием условного рефлекса. Так, помещение крысы в клетку, где ей обычно вводили кокаин, или введение плацебо спустя несколько дней использования кокаина вызывает такое же повышение двигательной активности. Сенсибилизация, в отличие от острой толерантности, возникает при больших интервалах между дозами, обычно около суток.

    У крыс методом прижизненного микродиализа получали внеклеточную жидкость в области прилегающего ядра и исследовали содержание в ней дофамина на фоне развития сенсибилизации (Kalivas and Duffy, 1990; рис. 24.2). Первая же внутри-брюшинная инъекция кокаина в дозе 10 мг/кг приводила к повышению концентрации дофамина в диализате. Далее кокаин вводили с частотой один раз в сутки. После седьмой инъекции концентрация дофамина была существенно выше, чем после первой; этому соответствовали и более выраженные изменения поведения. На рис. 24.2 видна также условнорефлекторная реакция: введение физиологического раствора через 3 сут после прекращения инъекций кокаина сопровождалось повышением уровня дофамина и возрастанием поведенческой активности. Данные немногочисленных исследований позволяют утверждать, что сенсибилизация имеется и у человека. Полагают, что именно она обусловливает психозы на фоне длительного приема психостимуляторов.

    Описание к рис. 24.2. Изменения концентрации дофамина (определяемой методом прижизненного микродиализа) во внеклеточной жидкости в области прилегающего ядра у крыс при ежедневном внутрибрюшинном введении кокаина (10 мг/кг). Рост концентрации дофамина после 7-й инъекции значительно выше, чем после 1-й. Введение физиологического раствора до начала инъекций кокаина не вызывало увеличения концентрации дофамина; введение через 3 сут после 7-й инъекции кокаина приводило к значительному повышению этой концентрации — по-видимому, в результате условнорефлекторной реакции. См — концентрация дофамина, % исходной. Kalivas and Duffy, 1990.

    Перекрестная толерантность. Перекрестной называют толерантность к веществам, похожим на длительно принимаемый препарат по строению и механизму действия. О перекрестной толерантности важно помнить при медикаментозном лечении больных, страдающих лекарственной зависимостью. Один из способов лечения зависимости — детоксикация — заключается в постепенном (для предотвращения абстинентного синдрома) снижении дозы вещества, вызвавшего зависимость; в конечном счете вещество полностью отменяют. В ходе детоксикации можно временно назначить какой-либо препарат, к которому имеется перекрестная толерантность. Например, у героиновых наркоманов развивается перекрестная толерантность ко всем опиоидам, и при детоксикации можно использовать любой стимулятор опиатных рецепторов.

    Толерантность лекарственная — отсутствие терапевтического эффекта при применении лекарственного средства, может быть врожденной и приобретенной; врожденная толерантность лекарственная обусловлена повышенным метаболизмом; приобретенная толерантность лекарственная развивается постепенно при длительном назначении препарата в виде снижения реакции на лекарство.

    Ссылка на основную публикацию
    Adblock detector